Modelo de reação-difusão

Partes da equação da variação da taxa de alteração da concentração de morfógenos no modelo Síntese-Difusão-Degradação

O Modelo de Reação-Difusão é um modelo matemático teorético de como são formados e regulados padrões característicos durante o desenvolvimento de embriões animais. É conhecido também como Modelo Turing em referência ao cientista e matemático Alan Turing, que iniciou esta linha de pesquisa com seu último artigo publicado antes de sua morte.

Modelagem Matemática na Biologia

A tentativa de modelar fenômenos biológicos matematicamente vêm da dificuldade de se obter relações intuitivas de causa e consequência originários destes fenômenos, frequentemente mediados por múltiplas vias moleculares redundantes ou auto-regulatórias. Assim, estabeleceram-se duas iniciativas frente aos problemas de modelagem:

1. Analisar quantitativamente todos os componentes de uma rede molecular e simular em computadores suas interações. Esta prática é útil e efetiva em sistemas menos robustos, como vias simples em células únicas e é utilizado extensamente no campo da biologia de sistemas.
2. Omitir informações do sistema propositalmente a fim de simplificá-lo em um modelo que consegue gerar previsões efetivas para um fenômeno complexo mesmo sem contar com todas suas partes. Esta estratégia é requerida quando padrões espaçotemporais são envolvidos na equação, tornando previsões computacionais pouco confiáveis.

Utilizando-se desta segunda estratégia, Alan Turing desenvolveu o Modelo de Reação-Difusão, capaz de descrever como padrões espaciais podem desenvolver-se autonomamente em embriões animais.

O Modelo SDD

Conceito

Ficheiro:Turing-Patterning-Using-Gene-Circuits-with-Gas-Induced-Degradation-of-Quorum-Sensing-Molecules-pone.0153679.s006.ogv

Trabalhando sobre o modelo de Reação-Difusão de Turing, cientistas como Crick e Driever e suas respectivas equipes aprimoraram e formalizaram o modelo entre a década de 70 e a década de 90. Recentemente, em 2007, Gregor et. al. aperfeiçoaram o modelo e denominaram-no o Modelo Síntese-Difusão-Degradação (SDD). Este modelo consta em um sistema de (ao menos) duas substâncias que difundem-se pelo embrião, regulando sua própria produção e interagindo entre si. A inovação de Turing que permitiu a evolução deste modelo foi a concepção de que uma substância não teria efeito morfógeno antes de interagir com outra substância. Esta quebra de paradigma - a introdução da reação entre moléculas difundidas - permitiu que padrões muito mais complexos do que os ditados pela difusão simples de substâncias em diferentes pontos pré-determinados, dependentes portanto de um pré-padrão genético.

Soluções para a equação de Reação-Difusão, que converge para um dos seis modelos apresentados.

Em sua publicação original, Turing previu que duas moléculas teoréticas poderiam formar 6 estados estáveis:

1. O sistema converge para um estado uniforme e estável
2. Ocorre uma oscilação uniforme da concentração de morfógenos, como se observa em células musculares cardíacas ou no ciclo circadiano.
3. O sistema forma um padrão de "ilhas", como por exemplo quando células diferenciadas inibem suas vizinhas de diferenciar. Isto é observado por exemplo nas células diferenciadas neuroprogenitoras do epitélio de embriões de Drosophila melanogaster.
4. Um estado ainda não observado em sistemas biológicos no qual um sistema descrito em 3 tem padrão oscilante. Requereria ao menos 3 substâncias morfógenas.
5. Uma onda de gradiente pulsa pelo embrião, como observado na formação de padrões espirais na ameba social Dictyostelium discoideum em agregação e na onda de cálcio que atravessa o ovo do anuro Xenopus laevis como consequência da entrada de um espermatozóide.
6. Ocorrem padrões estacionários, com comprimento de onda finito. Estes são a grande descoberta de Turing e apropriadamente intitulados de Padrões de Turing. Este padrão de onda não-linear e seu comprimento de onda é regulado por um equilíbrio entre diversas propriedades do sistema, como velocidade de produção das moléculas envolvidas, velocidade de difusão, velocidade de reação e velocidade de degradação destas. A capacidade de auto-regeneração do padrão após distúrbios induzidos em laboratório corroboram a robustez e validade do modelo nas observações.

Matematicamente

Para um morfógeno qualquer num embrião de eixo de dimensão L, temos que a função de sua concentração é dada por "c(x,t)", a ver:

$\frac{\partial c(x,t)}{\partial t}=s(x,t)+D{▽}^{2}c(x,t)-k_{\text{deg}}c(x,t)\mid 0<x<L$

Para a qual:

s(x,t) representa a função de produção de morfógeno;

D é o coeficiente de difusão;

ᐁ é o vetor gradiente;

k_deg é a taxa de degradação.

Costuma-se utilizar condições de contorno de Neumann e, portanto, há ausência de fluxo nos extremos. Assim; $\partial c/\partial x{\mid }_{\text{x=0,L}}=0$

Em estabilidade, o gradiente C(x) é delimitado por um equilíbrio entre taxas de difusão e de degradação. O tempo requerido para se alcançar uma situação de equilíbrio no entanto depende da meia-vida do morfógeno e - se houver - mudanças na taxa de síntese.

Simplificação

Podemos simplificar o sistema acima ao assumirmos algumas idealizações, que são aplicáveis apenas a casos específicos:

1. A síntese ocorre em taxa constante.
2. A síntese ocorre exclusivamente no ápice anterior do embrião.
3. A concentração do morfógeno no ápice posterior do embrião é negligenciável.

Deste modo, as duas primeiras condições impõe que $\partial c/\partial x{\mid }_{\text{x=0}}=-p/D$ , com "p" sendo uma constante da taxa de produção.

Junto com a condição 3, podemos estabelecer o equilíbrio da concentração do morfógeno, que toma a forma de uma característica função de decaimento exponencial $C(x)\propto e^{-x/\lambda }$ com comprimento de onda $\lambda =\sqrt{D/k_{\text{deg}}}$..

Instabilidade

Para entender matematicamente a instabilidade do sistema proposto, podemos utilizar uma versão simples do modelo, conhecida como Modelo de Reação-Difusão tipo Ativador-Inibidor. neste modelo, um Ativador (A) estimula a produção de um Inibidor (I), que bloqueia a síntese de A e decai com o tempo. As concentrações de A e I respeitam às taxas respectivas:

$\frac{\partial a}{\partial t}=f_{a}A+f_{i}I+D_a\frac{{\partial }^{2}a}{\partial x^2}$

$\frac{\partial i}{\partial t}=g_{a}A+g_{i}I+D_i\frac{{\partial }^{2}i}{\partial x^2}$

Estas derivadas parciais provém das equações discretas em um domínio unidimensional para as concentrações de morfógenos quando $dt$ e $dx$ tendem à zero, de modo que a primeira parte da igualdade - uma derivada temporal de primeira ordem - passa a corresponder à uma derivada espacial de segunda ordem. Nestas equações, $fa$, $fi$, $ga$ e $gi$ são constantes e retratam interações entre o ativador e inibidor.

Generalizando para três dimensões, temos:

$\frac{\partial a}{\partial t}=f(a,i)+dp{\mathrm{\nabla }}^{2}a$

$\frac{\partial i}{\partial t}=g(a,i)+dq{\mathrm{\nabla }}^{2}i$

com ${\mathrm{\nabla }}^{2}a=(({\partial }^2/\partial x^2)a+({\partial }^2/\partial y^2)a+({\partial }^2/\partial z^2)a)=\mathrm{\Delta }a$; e $a=a(x,y,z,t)$ e $i=i(x,y,z,t)$.

Como as equações acima lidam com a distribuição espacial de duas variáveis no tempo, a dinâmica do sistema é complexa e requer mais simplificações para um entendimento didático. Podemos aplicar uma transformada de Fourier, separando as equações de onda em seus componentes. Considerando então o número de onda $k$ (frequência angular espacial), temos que:

$a=a_{0}sin(kx)$ e $i=i_{0}sin(kx)$ durante $t=0$ e que a taxa de mudança de $a$ é proporcional portanto à $sin(kx)$, conforme observado nos termos:

$f_a{a}_{0}sin(kx)+f_i{i}_{0}sin(kx)=(f_a{a}_0+f_i{i}_0)sin(kx)$ (Reação); e

$D_a\frac{{\partial }^2}{\partial x^2}{a}_{0}sin(kx)=-k^2{D}_a{a}_{0}sin(kx)$ (Difusão).

Deste modo, podemos perceber que o número de onda $k$ de um termo não influencia o número de onda do outro, tornando-os números que evoluem de modo independente, o que facilita a análise.

Relação entre o Número de onda $k$ e $\lambda$ na Reação-Difusão e influência na formação de padrões.

Fisicamente, a evolução de número de onda é dada por:

$\overrightarrow{a_0}{e}^{\lambda t}sin(kx)$

o que significa que um componente de onda cresce ou decai dependendo do sinal de $\lambda$. Se $\lambda >0$, temos que o componente de onda aumentará exponencialmente com o tempo. Se $\lambda <0$, o componente tende a decair de qualquer estado perturbado à um estado inicial de homogeneidade espacial.

No entanto, $\lambda$ é dependente de vários, parâmetros, como $k$, com o qual forma uma relação conhecida como Relação de Dispersão. Como a Relação de Dispersão descreve uma forma particular, na qual um arco transpassa para a região de valores positivos de $\lambda$, existe um intervalo de valores de $k$ para os quais $\lambda$ é positivo, com $\lambda$ negativo nos valores remanescentes, descrevendo uma alternância entre crescimento e caimento dos componentes de onda independentes e, portanto, das concentrações das substâncias ativadora e inibidora.