Modelo de Hodgkin-Huxley

Componentes básicos de modelos do tipo Hodgkin-Huxley, representando as características biofísicas das membranas celulares.

O modelo de Hodgkin-Huxley, ou modelo baseado em condutância, é um modelo matemático que descreve como potenciais de ação nos neurônios são iniciados e propagados. É um sistema de equações diferenciais não-lineares que se aproxima das características elétricas das células excitáveis, tais como neurônios e miócitos cardíacos. O modelo é um sistema dinâmico de tempo contínuo.

Alan Lloyd Hodgkin e Andrew Huxley descreveram o modelo em 1952 para explicar os mecanismos iônicos subjacentes à iniciação e propagação dos potenciais de ação no axônio gigante de lula. Em 1963, eles receberam o Prêmio Nobel em Fisiologia ou Medicina por este trabalho.

Componentes básicos

O modelo de Hodgkin-Huxley típico trata cada componente de uma célula excitável como um elemento elétrico. A bicapa lipídica é representada como uma capacitância ($C_m$). Canais de íons dependentes da voltagem são representados por condutâncias variáveis ($g_n$, em que $n$ é o canal de íon específico) que variam conforme a voltagem e o tempo. Canais de vazamento são representados por uma condutância linear ($g_l$ - o subscrito ${}_l$ neste caso se refere à leakage, vazamento em inglês). Os gradiente eletroquímicos que conduzem o fluxo de íons são representados por fontes de tensão ($E_n$), determinados pela relação das concentrações intra- e extracelulares das espécies iônicas de interesse. Os canais de vazamento passivo também apresentam seu gradiente eletroquímico ($E_l$). Por fim, bombas de íons são representados pela fonte de corrente ($I_p$). O potencial da membrana é designado por $V_m$.

Matematicamente, a corrente que flui através da bicapa lipídica é descrita como

$I_c=C_m\frac{\mathrm{d}{V}_m}{\mathrm{d}t}$

e a corrente através de um dado canal de íons é o produto

$I_i=g_n(V_m-V_i)$,

em que $V_i$ é o potencial de reversão do $i$-ésimo canal de íon. Assim, para uma célula com canais de sódio e de potássio, a corrente total através da membrana é dada por

$I=C_m\frac{\mathrm{d}{V}_m}{\mathrm{d}t}+g_K(V_m-V_K)+g_{Na}(V_m-V_{Na})+g_l(V_m-V_l)$,

em que $I$ é a corrente total da membrana por unidade de área, $C_m$ representa a capacitância de membrana por unidade de área, $g_K$ e $g_{Na}$ são as condutâncias de potássio e de sódio por unidade de área, respectivamente, $V_K$ e $V_{Na}$ são os potenciais de reversão de potássio e de sódio, respectivamente, e $g_l$ e $V_l$ são a condutância de vazamento por unidade de área e potencial de reversão de vazamento, respectivamente. Os elementos dependentes do tempo desta equação são $V_m$, $g_{Na}$, e $g_K$, sendo que os dois últimos também dependem explicitamente da tensão $V_m$.

Caracterização da corrente iônica

Em canais de íons dependentes da voltagem, a condutância do canal é uma função de tempo e voltagem ($g_n(t,V)$), enquanto no canal de vazamento, $g_l$ é uma constante. A corrente gerada por bombas de íons é dependente das espécies iônicas específicas a essa bomba.

Canais de íons dependentes da voltagem

Usando uma série de experimentos de grampeamento de voltagem e variando as concentrações de sódio e potássio extracelulares, Hodgkin e Huxley desenvolveram um modelo no qual as propriedades de uma célula excitável são descritas por pelo sistema de quatro equações diferenciais ordinárias

$\{\begin{array}{c}I=C_m\frac{\mathrm{d}{V}_m}{\mathrm{d}t}+{\overline{g}}_{\text{K}}{n}^4(V_m-V_K)+{\overline{g}}_{\text{Na}}{m}^{3}h(V_m-V_{Na})+{\overline{g}}_l(V_m-V_l)\\ \frac{dn}{dt}={\alpha }_n(V_m)(1-n)-{\beta }_n(V_m)n\\ \frac{dm}{dt}={\alpha }_m(V_m)(1-m)-{\beta }_m(V_m)m\\ \frac{dh}{dt}={\alpha }_h(V_m)(1-h)-{\beta }_h(V_m)h\end{array}$,

em que $I$ é a corrente por unidade de área, e ${\alpha }_i$ e ${\beta }_i$ são constantes de velocidade para o canal iônico de ordem $i$, que dependem da voltagem, mas não do tempo. ${\overline{g}}_n$ é o valor máximo da condutância. $n$, $m$, e $h$ são valores adimensionais entre 0 e 1 que estão associados com a ativação do canal de potássio, a ativação dos canais de sódio, e a inativação do canal de sódio, respectivamente. Para $p=(n,m,h)$, ${\alpha }_p$ e ${\beta }_p$ assumem a forma

$\begin{array}{cc}{\alpha }_p(V_m)& =p_{\mathrm{\infty }}(V_m)/{\tau }_p\\ {\beta }_p(V_m)& =(1-p_{\mathrm{\infty }}(V_m))/{\tau }_p\end{array}$,

em que $p_{\mathrm{\infty }}$ e $(1-p_{\mathrm{\infty }})$ são os valores de estado estacionário para a ativação e inativação, respectivamente, e são geralmente representados por equações de Boltzmann como funções de $V_m$. No artigo original por Hodgkin e Huxley, as funções $\alpha$ e $\beta$ são dadas por

$\begin{array}{ccc}{\alpha }_n(V_m)=\frac{0.01(10-V)}{\exp \left(\frac{10-V}{10}\right)-1}& {\alpha }_m(V_m)=\frac{0.1(25-V)}{\exp \left(\frac{25-V}{10}\right)-1}& {\alpha }_h(V_m)=0.07\exp (-\frac{V}{20})\\ {\beta }_n(V_m)=0.125\exp (-\frac{V}{80})& {\beta }_m(V_m)=4\exp (-\frac{V}{18})& {\beta }_h(V_m)=\frac{1}{\exp \left(\frac{30-V}{10}\right)+1}\end{array}$,

em que $V=V_{rep}-V_m$ denota a despolarização negativa em mV, com $V_{rep}$ sendo o potencial de repouso do neurônio.

Em muitos programas de software atuais, modelos do tipo Hodgkin–Huxley generalizam $\alpha$ e $\beta$ como

$\frac{A_p(V_m-B_p)}{\exp \left(\frac{V_m-B_p}{C_p}\right)-D_p}$

Para caracterizar canais dependentes da voltagem, as equações podem ser ajustadas para os dados de grampeamento de voltagem. Resumidamente, quando o potencial de membrana é mantido a um valor constante (isto é, grampeamento de voltagem), para cada valor do potencial de membrana as equações não lineares de gating reduzem a equações da forma

$\begin{array}{cc}m(t)& =m_0-[(m_0-m_{\mathrm{\infty }})(1-e^{-t/{\tau }_m})]\\ h(t)& =h_0-[(h_0-h_{\mathrm{\infty }})(1-e^{-t/{\tau }_h})]\\ n(t)& =n_0-[(n_0-n_{\mathrm{\infty }})(1-e^{-t/{\tau }_n})]\end{array}$.

Assim, para cada valor de potencial de membrana $V_m$ as correntes de sódio e de potássio podem ser descritas por

$\begin{array}{cc}{I}_{\mathrm{N}\mathrm{a}}(t)& ={\overline{g}}_{\mathrm{N}\mathrm{a}}m(V_m{)}^{3}h(V_m)(V_m-E_{\mathrm{N}\mathrm{a}})\\ I_{\mathrm{K}}(t)& ={\overline{g}}_{\mathrm{K}}n(V_m{)}^4(V_m-E_{\mathrm{K}})\end{array}$.

De modo a chegar à solução completa para um potencial de ação propagado, deve-se escrever o termo da corrente $I$ no lado esquerdo da primeira equação diferencial em termos de $V$, para que a equação se torne uma equação apenas da voltagem. A relação entre $I$ e $V$ pode ser derivada da teoria de cabos e é dada por

$I=\frac{a}{2R}\frac{{\partial }^{2}V}{\partial x^2}$,

em que $a$ é o raio do axônio, $R$ é a resistência específica do axoplasma, e $x$ é a posição ao longo da fibra nervosa. Substituir essa expressão para $I$ transforma o conjunto original de equações em um conjunto de equações diferenciais parciais, porque a voltagem se torna uma função de ambos $x$ e $t$.

O algoritmo de Levenberg–Marquardt, um algoritmo de Gauss-Newton modificado, é frequentemente usado para ajustar essas equações aos dados do grampeamento de voltagem.

Embora as experiências originais tratassem apenas os canais de sódio e de potássio, o modelo de Hodgkin-Huxley também pode ser estendido para explicar outras espécies de canais iónicos.

Canais de vazamento

Canais de vazamento representam a permeabilidade natural da membrana a íons e tomam a forma da equação de canais dependentes da voltagem, em que a condutância $g_l$ é uma constante. Dessa forma, a corrente decorrente dos canais de vazamento $I_l$ é dada por $I_l=g_l(V_m-V_l)$.

Bombas e trocadores

O potencial de membrana depende da manutenção dos gradientes de concentração iônica através da mesma. A manutenção destes gradientes de concentração requer o transporte ativo das espécies iônicas. As bombas de sódio-potássio (Na/K) e de sódio-cálcio (Na/Ca) são as responsáveis por manter esse equilíbrio. Algumas das propriedades básicas do trocador Na/Ca são bem estabelecidas: a estequiometria de troca de Na⁺ para Ca²⁺ é de 3:1, respectivamente, e o trocador é eletrogênico e sensível à voltagem. O permutador de Na/K também foi descrito em detalhe, com uma estequiometria de 3:2 entre os íons Na⁺ e K⁺, respectivamente.

Propriedades matemáticas

O modelo Hodgkin-Huxley pode ser pensado como um sistema de equações diferenciais com quatro variáveis de estado, $v(t)$, $m(t)$, $n(t)$, e $h(t)$, que mudam em relação ao tempo $t$. O sistema é de difícil estudo por ser um sistema não-linear, e não poder ser resolvido analiticamente. Porém, existem vários métodos numéricos disponíveis para analisar o sistema. A existência de certas propriedades e comportamentos gerais, como por exemplo ciclo limite, podem ser provados.

Simulação do modelo Hodgkin-Huxley em espaço de fase, em termos da voltagem $v(t)$ e da variável de gating de potássio $n(t)$. A curva fechada é conhecida como ciclo limite.

Ciclo limite

Por existirem quatro variáveis de estado, visualizar o caminho no espaço de fase pode ser difícil. Normalmente, duas variáveis são escolhidas, a voltagem $v(t)$ e a variável de gating de potássio $n(t)$, que permite visualizar o ciclo limite. No entanto, é preciso ter cuidado, pois este é um método ad hoc de visualizar o sistema quadri-dimensional. Isto não prova a existência do ciclo limite.

Uma projeção melhor pode ser construída a partir da análise cuidadosa da matriz jacobiana do sistema, quando este é avaliado no ponto de equilíbrio. Especificamente, os autovalores da matriz são indicativos da existência do ciclo limite. Da mesma forma, os autovetores da matriz revelam a orientação do ciclo limite. O modelo Hodgkin-Huxley tem dois autovalores negativos e dois autovalores complexos com parte reais levemente positivas. Os autovetores associados com os dois autovalores negativos irão reduzir a zero conforme o tempo $t$ cresce. Os dois autovetores complexos remanescentes definem o ciclo limite. Em outras palavras, o sistema quadri-dimensional colapsa em um plano bidimensional. Qualquer solução começando fora do ciclo limite irá decair em direção a ele.

A voltagem $v(t)$ (em milivolts) do modelo Hodgkin-Huxley, em um período de 50 milisegundos. A corrente injetada varia de −5 nanoampères à 12 nanoampères. O gráfico passa por três estágios: uma fase de equilíbrio, uma fase de um disparo único e uma fase de ciclo limite.

Bifurcação

Se a corrente injetada $I$ for utilizada como um parâmetro de bifurcação, então o modelo de Hodgkin-Huxley passa por uma bifurcação de Hopf. Assim como a maioria dos modelos neuronais, aumentar a corrente injetada irá aumentar a razão de disparo do neurônio. Uma consequência da bifurcação de Hopf é que há uma razão mínima de disparo. Isso quer dizer que, ou o neurônio não está disparando (com uma frequência zero), ou está disparando à razão mínima de disparo. Por conta da lei do tudo-ou-nada, não há um aumento gradual na amplitude do potencial de ação, mas sim um súbito "salto". A transição resultante é conhecida como canard.

Melhorias e modelos alternativos

O modelo de Hodgkin-Huxley é considerado uma das grandes realizações da biofísica do século 20. No entanto, os modelos do tipo Hodgkin-Huxley modernos foram aprimorados em vários aspectos importantes:

• Populações adicionais de canais iônicos têm sido incorporadas com base em dados experimentais.
• O modelo de Hodgkin-Huxley foi modificado para incorporar a teoria do estado de transição e produzir modelos de Hodgkin-Huxley termodinâmicos.
• Modelos frequentemente incorporam geometrias altamente complexas de dendritos e axônios, muitas vezes com base em dados de microscopia.
• Modelos estocásticos de comportamento dos canais de íons, levando a sistemas híbridos estocásticos.

Vários modelos neuronais simplificados também têm sido desenvolvidos (tal como o modelo FitzHugh-Nagumo), facilitando a simulação em larga escala eficiente dos grupos de neurônios, bem como uma visão matemática na dinâmica da geração do potencial de ação.

Ver também

• Classificação de disparos neuronais
• Modelos de disparos neuronais
• Neuromatemática